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确定出癌变组织或细胞的精确位置

关注癌症诊疗报道的人可能会发现,近些年来不断有关于嗅癌犬的报道。这类报道可能让人觉得既有趣又将信将疑。而实际上,不但有研究机构一直在进行嗅癌犬的训练,还有很多科学家在努力研制可以嗅出癌细胞的电子鼻。 癌细胞的确有“气味” 可能有人会问,癌细胞的确会散发出特殊气体,在人体外都可捕捉到吗? 从理论上分析,人体细胞在癌变过程中,会产生一系列物理、化学和生物特性的变化,从而出现一些可以观测到的物理、化学和生物信息,如细胞形状和表面温度等变化、细胞代谢中产生某些气体和离子等。而在细胞的形状和温度等变化不能提供足够的观测信息量时(如细胞的早期癌变过程),一些特异性化学和生物信息可以提供诊断依据。 例如,肺癌细胞在早期癌变时没有明显的形态变化,传统的X线、电子计算机断层扫描、磁共振断层扫描以及镜检等检测手段,还难以发现细胞及器官组织的形态变化;而此时癌变细胞在代谢方面已与正常细胞有异,会产生一系列特殊化学物质,可据此进行初步诊断。 由于细胞的代谢产物会进入人体的组织液和血液,并可随尿液、汗液及呼吸气体排出体外,因此通过相应检测就可能反映出人体内是否有肿瘤细胞存在,以及细胞的癌变过程甚至确定肿瘤细胞的位置。如通过检测人体的呼出气体可以诊断肺癌、呼吸道癌和胃癌等。上述研究近年来在国际上不断有报道。 电子鼻与嗅癌犬 电子鼻技术是一种仿生技术,它模仿了人体和动物的嗅觉机理。 嗅觉是物质气味分子的识别过程:气味分子进入鼻腔后,先到达嗅觉感受神经细胞,感受到的信息经感受神经细胞的轴突到达嗅球,对信息进行调节和抑制,最后的气味信息经大脑中枢产生相应的判断和反应。 电子鼻是采用特异性气体传感器组成阵列作为气味分子的感受器,配合计算机的模式识别功能设计而成的仿生电子或光电仪器。由于不同气体传感器会产生不同响应,从而会产生不同的气味图谱。经过计算机的模式识别后可以判断被测气味的种类和浓度。 目前,电子鼻技术在朝着集成化、微型化和智能化的方向发展。 但是,体液及呼出气体中与某种肿瘤或癌细胞对应的特异性生物化学标志物(Biomarkers)的确定比较困难,能够精确检测出上述生物化学标志物的手段也不成熟或代价过高,因此到目前为止,精确诊断癌细胞的电子鼻仪器还难以进入临床应用。 狗等动物的嗅觉灵敏度要高于目前的电子鼻约1000倍以上,同时,训练过的狗具有优良的气味记忆和识别功能,因此国外一些研究机构一直在训练狗通过嗅觉来诊断癌症患者,甚至是确定特定癌细胞挥发出的特殊气体。但同样因为上述生物化学标志物不确定,而且狗的训练成本和实际应用存在问题,目前笔者还没有了解到真正临床使用的嗅癌犬。 国内外的一些电子鼻 美国宇航局报道说,用电子鼻辅助外科医生确定病人颅腔打开后癌组织的位置。该位置在手术前已通过CT等设备进行过检测,但开颅后,靠目测将脑组织与癌细胞区别开来很不容易。使用电子鼻,医生可以更准确地将脑组织与癌细胞区别开来,并在不破坏健康部分的情况下把癌组织切除。从辅助诊断意义上说,电子鼻技术是能够做到这一点的。 应该说,要确定癌变组织的准确位置,需要电子鼻具有非常高的灵敏性和特异性以及稳定性,从而通过建立癌细胞的气味与电子鼻的二维或三维响应空间数据的准确定量关系,通过一定的智能识别算法,确定出癌变组织或细胞的精确位置。 但由于目前癌变组织和细胞挥发出的特异性气体非常微量,其分子成分还难以精确定量,且目前电子鼻的灵敏度、特异性和稳定性尚待进一步提高,因此,该电子鼻的临床应用还值得进一步关注。 我国目前的研究基本是在跟踪国际研究前沿,并在此基础上有所发展和创新。如浙江大学生物传感器国家专业实验室,十多年来,在采用仿生设计方法设计的柔性电子鼻和仿生识别算法,采用活体嗅觉细胞、细胞网络以及嗅觉受体作为感受器的生物电子鼻,以及开发无创诊断糖尿病和肺癌的呼吸诊断电子鼻等方面取得显著进展。在电子鼻诊断肺癌方面,目前与浙江大学邵逸夫医院的合作已进入临床实验阶段。 开发新型敏感材料是关键 电子鼻是电子以及光电技术、材料科学、人工智能、仿生技术等相结合的综合技术,其关键在于气体传感器的优良特性和精确的信号识别能力,而气体传感器的特性又取决于敏感材料的灵敏性、特异性和稳定性。因此,开发新型高性能的气体敏感功能材料,特别是具有高灵敏性、特异性和稳定性的仿生敏感材料是电子鼻发展的关键。 为进一步提高诊断的可靠性,需要提高对癌变组织或细胞挥发出的气体样本采集的准确性,去除人体环境以及周围环境的干扰和影响,精确采集的样本量,正确判断人体的差异性等。这一系列的自动化处理技术将带来诊断成本增加和操作的困难,但由于具有无损无创和简易快速的特点,电子鼻用于癌症诊断在未来的临床应用中将有广阔的前景。 值得一提的是,除了癌症诊断,电子鼻在其他领域会具有更加明显的优势。如电子鼻最早进入市场是在食品及药品质量检测领域。如美国开发出的z-Nose、德国开发出的PEN2等电子鼻已经被应用于食品筛选和药品分类等。未来的电子鼻也将在环境质量检测、毒品检测以及更广泛的应用领域获得推广应用。(王平/教授、博士生导师,浙江大学生物传感器国家专业实验室副主任,生物医学工程教育部重点实验室副主任)2008-9-23

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